Er Pembro blærekreftens alternativ til Gjallarbrui? Klinisk studie startet des. 2014

GjallarbruiGjallarbrui er den norrøne mytologiens bru mellom menneskeverdenen og Åsgard, eller i moderne omsetting, livet og døden. Ifølge Snorre var verden, hvilket omfattet både Jorden og det som er utenfor, og både den konkrete og den åndelige verden, i norrøn tid delt inn i ni heimer. Disse heimene var plassert i tre forskjellige nivåer. Og da mellom menneskeverdenen og underverdenen hvor de døde bodde, gikk det ei bru. Den var enveiskjørt. Den enveiskjøringa eksisterer fremdeles, uansett hvordan vi navngir den.

Men enn om vi kunne bygd ei rundkjøring der Gjallarbrui starter, og latt folk få et alternativ som førte tilbake til denne verden?

Når man ser hvordan de oppfattet verden; Fåglarna vet hvordan man i norrøn tid ville ha sett for seg kroppens immunsystem. Men vi har altså innebygde forsvarsverker mot inntrengere av ymse slag samt femtekolonnister og svikere innen vår egen garde. Dette forsvaret fungerer ikke alltid. Av og til klarer disse svikerne å kamuflere seg slik at de får operert i fred lenge nok til å gjøre ubotelig skade. Men mye av tida er det forsvaret som hindres av sine egne innebygde mekanismer som er laget for å  ivareta det fredelige samfunnets (kroppens) normale, vanlige liv.

En av forsvarsgreinene er immunsystemet. En av innsatsfaktorene der er T-celler. T-celler identifiserer og eliminerer fiender. T-celler er en form for hvite blodlegemer, av typen lymfocytter. Noen T-celler kan identifisere fiender ved å finne tak i et grep på motstanderen. Har motstanderen dette grepet, skal han drepes. Selve grepet, håndtaket på motstanderen, betegnes som et antigen. Den armen som T-cella strekker ut, kalles et antistoff. Når disse to passer sammen som hånd i hanske, er ID-kortet godkjent.

På rekruttskolen skal T-cellene lære å finne de riktige fiendene og skille dem fra sivilbefolkningen eller ønskede gjester. En av disse instruktørene heter PD-1 (Programmed cell death protein 1, en membranlokalisert reseptor). PD-1 lærer opp både T-celler, B-celler og makrofager. I vår moderne terminologi og forestillingsverden er dette et protein som sitter på overflaten av cellene, i cellemembranen, og stikker litt ut både på utsida og innsida av denne.

Hvis PD-1 får en mystisk ball i hånda som heter PD-L1 (programmed cell death protein 1 ligand 1, altså et spesifikt bindingsmolekyl til PD-1-reseptoren), vil T-cella enten dø eller bli omgjort til en marionett (på engelsk: become docile). Dette skjer hvis T-cella tar feil og prøver å angripe en vennlig kontakt. På denne måten regulerer kroppen sitt immunsystem slik at man unngår en overreaksjon.

Men så var det dette med femtekolonnister som kjenner forsvarsledelsens strategier og virkemidler: Siden mange kreftceller kan produsere PD-L1, kan kreftcellene avvæpne T-cellene og hindre dem i å angripe svulsten.

Til venstre ser vi hvordan immunsystemet ideelt burde fungere, målrettet og uhindret. I midten ser vi hvordan kreftcella forsvarer seg mot T-cella med PD-L1-mekanismen, Til høyre ser vi hva osm skjer med Pembro tilstede. Pembro er det røde krysset mellom PD-1 og PD-L1. Kreftcella får ikke hemmet T-cella, denne aktiveres og dreper kreftcella. -Ideelt sett..

Til venstre ser vi hvordan immunsystemet ideelt burde fungere, målrettet og uhindret. I midten ser vi hvordan kreftcella forsvarer seg mot T-cella med PD-L1-mekanismen, Til høyre ser vi hva som skjer med Pembro tilstede. Pembro er det røde krysset mellom PD-1 og PD-L1. Kreftcella får ikke hemmet T-cella, denne aktiveres og dreper kreftcella. -Ideelt sett..

Pembro (pembrolizumab) binder seg til PD-1 og hindrer dermed PD-L1 i å sette seg i hånda til PD-1. Det betyr at med Pembro tilstede får  T-cella leve videre og fortsette jobben med å eliminere svikerne, altså kreftceller. Fagfolk og spesielt interesserte kan lese mer om dette her.

Dette betinger to ting: at kreftcellene produserer PD-L1. Alle kreftceller gjør ikke det; i innledende studier er det litt over 60% av pasientene som har svulster som gjør dette. Videre må medikamentet ikke tillate at T-cellene angriper viktige normale celler i kroppen. Det siste sikres ved at T-cellene allerede har gjennomgått et grunnkurs i gjenkjennelse av normale kroppsceller, det vil si at pasienten ikke har noen autoimmun sykdom. Da er det en sjanse for at de kreftcellene som oppstår, oppfattes av immunsystemet som «fremmede» og dermed lar seg identifisere som forskjellige fra kroppens normale celler. Dermed kan T-cellene gjenkjenne dem, angripe og drepe dem uten å skade kroppen for mye.

Tilbake til Pembro. Man har fått så gode resultater fra innledende studier (fase I og II) at man nå skal gå videre med en internasjonal fase III-studie. Dette ble omtalt i Dagens Medisin for litt siden. Og den studien skal delvis skje i Norge! Det er (dessverre) en liten sensasjon, siden den siste kliniske studien som ble utført i Norge ble publisert i 2004. 10(!) år siden!  Stor skam, men sånn er det.Graf over klinisk utprøving

En fase III-studie skal se på hvor effektiv medisinen er, og bivirkningsprofilen. Vi  kan ikke tro annet enn at dette er trygt, siden medisinen allerede har fått hastegodkjenning i USA til bruk mot føflekkreft.

De pasientene som blir inkludert i studien blir delt i to grupper: den ene får ny medisin, den andre får «gammel» medisin, altså typer som nå er i bruk. Behandlende lege kan velge mellom tre alternativer av «gammel» medisin. Så skal disse to gruppene sammenlignes og se om den nye medisinen gir redusert tumorvolum, lengre tid til tilbakefall, lengre overlevelse, om den gir stabil sykdom eller om den ikke virker og kreften vokser, og da selvfølgelig sammenlignet med de gamle typene.Generelt studiedesign3
Generelt studiedesign
Generelt studiedesign

Pasienten må oppfylle en haug av kriterier. Av disse er de viktigste:

  • blærekreft av  overgangsepitel-typen (urotelcellecancer)
  • kreft med spredning enten opprinnelig eller etter behandling, eller inoperabel muskelinvasiv sykdom
  • sykdommen må ha blitt forsøkt behandlet med cisplatin eller karboplatin, men ikke med mer enn to ulike cellegift-regimer
  • det må forefinnes en vevsprøve fra svulsten hvor man kan gjøre PD-L1-analyse, denne kan ikke være fra et bestrålt område
  • det må være målbare svulster tilstede ved studiestart
  • pasienten må ha rimelig god funksjonsevne (ECOG funksjonsstatus 0, 1 eller 2). Grensa går ved selvhjulpen til egen hygiene og daglige gjøremål samt oppegående mer enn 50% av dagen.
  • tilstrekkelig organfunksjon
  • ikke gravid eller gjøre noen gravid

Pasienten kan ikke ha (Eksklusjonskriterier):

  • blærekreft som kan behandles med kurativ hensikt med eksisterende midler, for eksempel kirurgi
  • vært med i en klinisk studie mindre enn 4 uker før første dose studiemedisin
  • immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling eller noen annen form for immunsuppressiv behandling innen 7 dager før første dose studiemedisin
  • fått annen kreftbehandling, systemisk eller stråling, rett før studien starter eller ha bivirkninger etter slik behandling
  • annen kreft, med noen unntak
  • hjernemetastaser
  • autoimmun sykdom, hjertesykdom, lungesykdom eller behandlingstrengende infeksjon
  • allergi mot virkestoffer eller tilsetningsstoffer
  • tidligere blitt behandlet med antistoff mot PD-1 eller PD-L1, eller med et middel som er rettet mot en annen ko-hemmende T-celle-reseptor
  • HIV, aktiv hepatitt B eller hepatitt C eller mottatt en levende virusvaksine innen 30 dager etter planlagt oppstart av studien

Så, hvis alt dette er i orden, kan du altså få være med i studien og enten få ny medisin eller gammel medisin.

Men dette er heller ikke Vidundermedisinen som virker på alt og alle: i fase II-studien virket den på ca en fjerdedel, 24,1%, av de som fikk den. Av 29 pasienter fikk 3 (10%) full respons, altså alt tumorvev forsvant. 4 hadde noe reduksjon i tumorvolum (14%), 4 hadde stabilt tumorvolum, 14 hadde vekst i tumorvolum og 4 kunne ikke måles. Det tok omtrent 8 uker før man så noen effekt, men blant de som responderte varte responsen i 16 til 40 uker, og pågår fremdeles hos noen.  Etter 6 mnd hadde fremdeles 23% av de som fikk middelet, ikke hatt noen tilbakefall.

Det var en del bivirkninger med medisinen, registrert hos 61% totalt men i alvorlig grad kun hos  12% (grad 3-4, alvorlige og mulig livstruende).  De mildeste bivirkningene (grad 1-2) gir «ingen eller minimal virkning på sosiale eller funksjonelle aktiviteter». Disse resultatene ble publisert på ESMO-kongressen i Madrid i september 2014

Det virker altså som om de som har effekt av dette, har en relativt god effekt av en viss varighet. Men det gjelder altså ¼ av 64%, altså 16% av pasientene med spredning, sånn grovt sagt.

Jaja, større sjanse enn å være med i Lotto, og hvem er ikke det? Men ambisjonene for forskerne må være å finne behandlinger som virker for alle, og som kurerer pasienten fullstendig.

Studien ligger nå til godkjenning hos norske myndigheter. Så langt vi vet og forutsatt at den blir godkjent, skal den kjøres på Haukeland og Radiumhospitalet, og 14 norske pasienter skal gjennomføre. Totalt i hele verden skal 470 pasienter fullføre dette opplegget. Det kan oppstå problemer underveis slik at pasienten må avbryte studien, da teller ikke den pasienten i sluttresultatet så her i Norge må det inkluderes en god del flere enn de 14.

Deltagerne får en infusjon hver tredje uke med enten Pembro eller enten paclitaxel, docetaxel eller vinflunin etter behandlers vurdering. Pasienten følges i opptil 27 måneder.

Studien startet nå i desember 2014, og inklusjonen skal være ferdig i januar 2017. Det betyr at siste pasient sjekkes ut av studien i april 2019. Så skal data analyseres og sammenfattes før vi får noe svar. Så dette er ikke noe quick fix. Men gode solide studieresultater er det eneste som fungerer når det gjelder å få frem stadig bedre og mer virksomme behandlingsmetoder.

Hvis noen har spørsmål rundt dette kan de ta kontakt med oss inntil videre, tlf. 04198. Senere kan det hende vi legger ut direkte kontaktinfo til utprøverne. Informasjon om selve virkestoffet kan du finne her. Andre brukte synonymer (hvis du vil søke selv) er Keytruda eller MK-3475. Det finnes et annet tilsvarende medikament. Det heter nivolumab og testes ut på flere andre krefttyper, men ikke på blærekreft. Begge disse medisinene er kommet omtrent like langt i utprøvingen og firmaene konkurrerer helt sikkert om å være først til å få fram det beste middelet. Slik konkurranse liker vi.

Kryss fingrene for at dette virker og at studien gir solide og etterrettelige resultater!

PS: Vet dere hva jeg har hørt? Jeg har hørt at PD-1-hemmere ser ut til å være aller mest effektive i pasienter som ikke har hatt effekt av BCG. –Supert!!HOPE

 

Legg igjen kommentar

Din e-postadresse vil ikke bli publisert. Obligatoriske felt er merket med *